Este
bacteriófago T4 (en naranja) visto por un microscopio electrónico de
transmisión justo después de que su ADN viral haya sido inyectado en una
bacteria (en azul).
Universidad
de Basilea / Biozentrum / Biblioteca de fotografías científicas
Hay
pocas armas disponibles para combatir las bacterias resistentes a los
antibióticos, que siguen causando millones de muertes. Sin embargo, actualmente
los científicos están resucitando una solución centenaria: Los bacteriófagos,
que son virus que sólo atacan a bacterias.
Las
perturbaciones climáticas globales, las crisis de biodiversidad, la
contaminación “eterna” y generalizada… en los últimos años, los peligros
causados por la humanidad –para sí misma y para el mundo vivo en su conjunto–
se han ido acumulando. Por iniciativa de la OMS, esta lista se ha ampliado en
la medida en que cepas bacterianas
resistentes a los antibióticos han sido designados como una amenaza
adicional que debe tomarse en serio.
Según
una publicación en La lanceta1 , las bacterias
resistentes a los antimicrobianos pueden haber estado implicadas en casi 5
millones de muertes en todo el mundo en 2019. Y un informe2 encargado por el
gobierno británico en 2014 estimó que esta cifra podría duplicarse de aquí a
2050.
Fagos:
un descubrimiento antiguo
Hay
pocas soluciones disponibles para frenar esta epidemia cada vez más ruidosa.
Una de ellas, y la menos publicitada, consiste en utilizar un determinado tipo
de virus para combatir y eliminar bacterias resistentes a los antimicrobianos.
La mayoría de los fagos toman la forma de cabeza y cola, de cuya punta emergen
apéndices similares a pies. Los bacteriófagos son particulares porque sólo
atacan ciertos genotipos de bacterias. ¿Podría esto constituir un arma
adicional para la medicina personalizada?
Félix
d'Hérelle (izquierda, alrededor de 1910) y Frederick Twort (derecha)
descubrieron fagos a principios del siglo XX.
Institut
Pasteur: izquierda, Archives Félix d'Hérelle; derecha, Archives Société de
pathologie exotique
La
terapia con fagos (la idea de utilizar virus para tratar a personas infectadas
por bacterias patógenas) no es un concepto nuevo. Descubierto de forma
independiente a principios del siglo XX. En el siglo XIX, los
bacteriólogos Frederick Twort y Félix d'Hérelle identificaron por primera vez a
los bacteriófagos –comúnmente llamados fagos– como agentes capaces de lisar
(degradar) colonias bacterianas.
“D'Hérelle
se interesó inmediatamente por esta propiedad, pensando que podría sacar
provecho de ella, en particular como terapia para tratar infecciones
bacterianas” recuerda
Anne Chevallereau, investigadora del laboratorio de Microbiología Molecular y
Bioquímica Estructural (MMSB)3 en Lyon (sureste de Francia) y miembro del
Grupo de Investigación Phages.fr (RDA)4. Así, mucho antes de la llegada de los
antibióticos (en 1944, con la comercialización de la penicilina), los
microbiólogos ya contaban con un arma formidable y muy precisa contra las
bacterias, pero fue el “arma química” de los antibióticos la que tuvo prioridad
sobre su contraparte biológica.
Antibióticos,
o “armas de destrucción masiva”
“El
declive de los bacteriófagos comenzó durante los años 1940-44, cuando un
artículo publicado por una sociedad estadounidense de médicos afirmaba que no
había pruebas de su eficacia; de hecho, No parecían mejores, ni eran incluso
peores, que los antibióticos” Notas Rémy Froissart, científica del laboratorio
Enfermedades Infecciosas y Vectores: Ecología, Genética, Evolución y Control
(MIVEGEC)5, en Montpellier (sur de Francia). “Sin
embargo, cabe señalar que en Francia los bacteriófagos todavía figuraban en la
Farmacopea de Vidal hasta 1977”
Bacteriófagos
donados por Frederick Twort, conservados en el Instituto Pasteur y analizados
por Vieu, Croissant y Dauguet en 1963.
Instituto
Pasteur / Charles Dauguet
El
investigador, también miembro de la red Phages.fr, explica: “Debemos
recordar que los antibióticos son armas de destrucción masiva y, como tales,
son particularmente eficaces, incluso en pacientes donde se desconoce la
identidad del agente infeccioso” Esta clase de drogas ha ayudado a la
humanidad a ganar varios años de esperanza de vida, pero también ha creado una
serie de enemigos cada vez más peligrosos cuyo lema bien podría ser: “Lo que no
nos mata nos hace más fuertes.”
Fagos
específicos del objetivo
Hoy,
más de 80 años después de que los antibióticos estuvieran disponibles por
primera vez, Chevallereau señala que “el número y la prevalencia de
cepas bacterianas patógenas y multirresistentes están obligando y alentando a
los científicos de todo el mundo a reconsiderar el enfoque de los
bacteriófagos”. De hecho, en 2017, la OMS publicó una lista de agentes
patógenos clasificados como prioritarios para la investigación y el desarrollo
de nuevos antibióticos6.
Estos
agentes incluyen Pseudomonas, E. coli, estafilococos, Klebsiella
y Acinetobacter; Las cepas bacterianas se han convertido en los
objetivos preferidos de los especialistas en bacteriófagos porque, aunque son
muy eficaces, los antibióticos utilizados contra ellas tienen un efecto
colateral importante, que es su inespecificidad. “Por el contrario, los
bacteriófagos son extremadamente específicos” Froissart se entusiasma.
Por tanto, este enfoque ofrece una forma de practicar la medicina que no tiene
nada que ver con el uso de agentes químicos como los antibióticos.
“Cuando
se recurre a bacteriófagos, es fundamental saber qué agente etiológico ha
provocado la enfermedad”, explica. “Y cada vez somos más conscientes de que la
mayoría de las enfermedades suelen deberse a varios patógenos.” Por lo
tanto, esto ha favorecido el recurso a antibióticos en lugar de desarrollar
bacteriófagos, que sólo son específicos de un genotipo bacteriano a la vez.
Un
tipo diferente de medicamento
“Esto
demuestra claramente que, en la medicina occidental, que se basa principalmente
en los síntomas, todos los tratamientos se implementan hasta cierto punto a
ciegas” Froissart
añade. “En este contexto, los médicos pueden cometer errores con
bastante frecuencia (por ejemplo, la prescripción inadecuada, todavía hoy, de
antibióticos para tratar infecciones virales de garganta), lo cual no es en sí
mismo un problema fundamental, pero sin duda demuestra que la voluntad de
recurrir a fagos en lugar de antibióticos requiere un tipo diferente de
medicamento.”
La
investigación sobre el uso de bacteriófagos en el contexto de la terapia con
fagos implica un esfuerzo a largo plazo. Ciertamente, hoy en día se aplican
algunos fagos como tratamiento compasivo para pacientes que ya no tienen
opciones terapéuticas. Pero debido a su exclusión del diccionario Vidal, ahora
es crucial demostrar su eficacia una vez más mediante la realización de ensayos
clínicos.
Colonias
de Bacillus anthracis que crecen en una placa de Petri. La flecha indica
colonias que están lisadas (degradadas) bajo el efecto de un bacteriófago
gamma.
Imagen
CDC / Megan Mathias y J. Todd Parker
El
interés de los médicos por los fagos se correlaciona en gran medida con sus
numerosos beneficios en comparación con los antibióticos. Por último, pero no
menos importante, debido a que son específicos de sus objetivos, los fagos
causan poca toxicidad.
Una
carrera armamentista
“Otra
ventaja reside en su capacidad de autoamplificarse, que es específica de los
virus” añade
Froissart. “No es necesario iniciar el tratamiento con una gran
cantidad de fagos porque proliferarán in situ con el
tiempo.” Además, una vez que estos virus han eliminado su objetivo, no
se acumulan en el cuerpo, sino que simplemente desaparecen, en ausencia de
objetivos.
Sin
embargo, al igual que los antibióticos, el uso de bacteriófagos también tiende
a inducir resistencia en las bacterias. ¿Es este un problema importante para
los científicos? No exactamente.
En
las relaciones presa/depredador, cada lado intenta obtener la ventaja – ya sea
para escapar mejor del atacante o, por el contrario, para apuntar mejor a su
presa. Así, desde la aparición de la vida en la Tierra, los científicos se han
referido a la existencia de una “carrera armamentista”, y esto también se
aplica a fagos versus bacterias.
Revirtiendo
la resistencia contra las bacterias
Hoy
en día, según Chevallereau y Froissart, el objetivo es identificar los
diferentes mecanismos de resistencia (y por tanto de adaptación) que despliegan
las bacterias cuando son atacadas repetidamente por fagos, para explotar estos
mecanismos contra las propias bacterias.
Los
científicos generalmente buscan aislar los fagos que se concentran
específicamente en ciertos tipos de receptores que se encuentran en la
superficie bacteriana, como los receptores LPS (lipopolisacáridos). “Pero
también podríamos intentar centrarnos en proteínas de membrana como las porinas,
o incluso las bombas de eflujo” dice Froissart.
Sin
embargo, una vez que se han empleado fagos para atacar un solo receptor o
proteína, la bacteria se adapta y encuentra una salida. Esto llevó a los
microbiólogos a considerar un enfoque diferente basado en recurrir a un cóctel
de fagos para atacar diferentes receptores o canales en las bacterias. “La
cuestión que se plantea actualmente es saber si, en un contexto terapéutico, se
deben utilizar varios fagos simultáneamente o si se deben administrar
secuencialmente, uno tras otro”
Callejones
sin salida evolutivos
Los
científicos parecen favorecer esta última opción, porque la aplicación de los
fagos de esta manera permite en cierta medida orientar la adaptación de las
bacterias y, por tanto, su destino. Por eso es tan crucial estudiar la
resistencia de las bacterias a los fagos. “Ahora estamos utilizando
esta resistencia contra las bacterias” explica Froissart. “Podemos
empujarlas hacia callejones sin salida evolutivos y así deshacernos de ellas
definitivamente.”
Tan
pronto como la carga viral es demasiado alta, la bacteria huésped explota y
libera una multitud de fagos listos para infectar a otras bacterias.
Departamento
de Microbiología, Biozentrum / R.Bijlenga / Biblioteca de fotografías
científicas
“Este
enfoque requiere que una bacteria se adapte a varios fagos al mismo tiempo, lo
que generalmente es más difícil. Además, estas adaptaciones –necesarias para su
supervivencia– pueden afectar directamente a su fisiología” Chevallereau añade. “Por
ejemplo, si el receptor del fago ‘entrada’ es una porina o un canal que permite
la entrada y salida de las moléculas necesarias para su viabilidad, como una
bomba de eflujo, entonces la fisiología de la bacteria podría verse gravemente
alterada.”
Repensando
la lucha contra las bacterias resistentes a los antimicrobianos
Froissart
va aún más allá y propone un enfoque que combina la terapia con fagos y
antibióticos: “Lo interesante cuando se apunta a una bomba de eflujo,
por ejemplo, es que la bacteria responderá inhibiendo la síntesis de esta
bomba. Desafortunadamente para la bacteria, esta ausencia la hace susceptible a
todos los antibióticos, porque es la bomba la que le permite liberar en su
entorno cercano los antibióticos que la amenazan.” En este caso, el
uso de antibióticos al final de un protocolo terapéutico sería un golpe final
para las bacterias que habían desarrollado resistencia a los fagos.
“Sin
embargo, cuando proponemos esto, los médicos nos miran con los ojos muy
abiertos porque el tratamiento básico en la actualidad para una infección
bacteriana sigue siendo el uso de antibióticos, y ninguno de ellos los usaría
actualmente a
posteriori,” observa Froissart. “Pero si hacemos un
paralelo con terapias contra el cáncer, entonces en realidad
se emplean diferentes técnicas: radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia,
etc. Estos enfoques están ganando precisión y pueden abordar el meollo del
problema con mayor precisión al reducir notablemente el tamaño de la población
de células cancerosas”
El
desarrollo de la terapia con fagos muestra cuánto necesitamos reaprender y
repensar la práctica médica existente a la hora de luchar contra la resistencia
a los antimicrobianos. “Pero también es una cuestión de
infraestructura. Mientras permanezcamos dentro de la medicina especializada o
los tratamientos compasivos, este enfoque seguirá siendo factible” dice
el científico. “Sin embargo, siempre que se decida utilizar estos
tratamientos para indicaciones no compasivas, será necesario crear
infraestructuras que aún no existen. Esto también implica una reflexión
considerable y transformaciones importantes en nuestro sistema de salud. La
terapia con fagos sólo tendrá futuro en el contexto de un servicio público,
porque normalmente necesitamos producir y seleccionar fagos caso por caso.” ♦
Véase
también:
Los antifúngicos y los
antibióticos tienen mecanismos de resistencia idénticos
Bacterias amigables
La farmacognosia trae la
naturaleza a nuestros botiquines
Notas
al pie
1.«Carga global de
resistencia antimicrobiana bacteriana en 2019: un análisis sistemático»,
Murray, Christopher JL et al., The Lancet, vol. 399, n° 10325.
2.https://bit.ly/40YKmJD(el enlace es externo)
3.CNRS / Universidad Claude
Bernard-Lyon 1.
4.https://site.phages.fr(el enlace es externo)(en francés)
5.CNRS / IRD / Universidad
de Montpellier.
6.https://www.who.int/news/item/27-02-2017-who-publishes-list-of-bacteria-...
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